１９９６年２月，古巴击落两架美籍古巴流亡组织的飞机后，两国关系再度紧张。同年３月，美国制定了“赫尔姆斯-伯顿法”，进一步对古巴实行报复性强化经济制裁，禁止美国公司及其在国外的子公司与古巴贸易；禁止在古巴进行投资或与其进行贸易的一切外国公司进入美国；凡从古巴进口蔗糖等产品的国家，美将禁止从该国进口同类产品；阻止国际货币基金组织和世界银行等国际金融组织对古巴提供任何贷款和金融支持。

奥巴马将访问古巴

２００４年５月，美国总统布什又提出在两年内斥资５９００万美元资助反古巴活动、将古巴侨民的汇款金额缩减一半、控制旅美古巴人回国探亲的次数等措施，对古巴进一步实行经济封锁的加压计划。

奥巴马当选美国总统后，古巴领导人表示可以与奥巴马进行对话。２００９年３月１０日，美国参议院通过一项关于部分解除美国对古巴制裁的议案，修正了极具争议的对古巴禁运法，放松对美籍古巴人和持有绿卡的古巴人回古探亲的限制，同时放松美国向古巴出口食品和药品的限制。这些举动被外界评论为美古关系“一个微小但却重要的”开始。

４月１３日，美国总统奥巴马宣布解除对美国公民前往古巴探亲及向其在古巴亲属汇款的限制，并支持美国企业打入古巴电信网络和卫星广电服务市场，这标志着美国政府对古巴政策的重要转变。

６月３日，在第３９届美洲国家组织大会上，与会各成员国代表共同宣布废除驱逐古巴的决议，从而结束了对古巴长达４７年的孤立政策 。

９月３日，美国财政部发表声明，宣布修改针对古巴的财产控制规定。此举为美国放宽旅美古巴人的旅行限制和汇款创造了条件。

９月１４日，美国白宫发表声明，宣布奥巴马总统已决定将美国对古巴的贸易禁运再延长一年。

９月１７日，古巴和美国高级官员在哈瓦那就恢复两国的邮政直通业务举行会谈，美方也已邀请古巴代表团对美国进行访问。２０１１年４月６日，古巴恢复与美国通邮，两国之间的信件来往恢复正常，但包裹除外。

２０１２年７月，古巴与美国恢复海上货运直航。