永安七年（264年）初，蜀国大将钟会、邓艾先后去世，导致蜀国境内百城无主。孙休趁机派兵西征，想占领蜀国。没想到吴国兵临白帝城时，蜀国守将罗宪以区区两千名守兵，坚守城池，岿然不动。孙休闻讯大怒，派兵增援，但交战经年，仍不能攻破，使孙休一筹莫展。而恰在此时，魏国又派兵攻打西陵（今湖北宜昌），使吴国感到有立即自保的必要，因此只好从白帝城撤兵。

而就在此时，孙休病发，症状是“口不能言”，说不出话来，但可以写字。他以笔代言，急忙召来丞相濮阳兴，令太子来见。仓促之间，托孤而亡，年仅31岁。

后世有人说孙休去世前的病症，像是服用丹药中毒的症状。

孙休有四个儿子，托孤所立的太子，当时年仅15岁，不谙世事。丞相濮阳兴和大将军张布都不愿意奉他为皇帝，居然将孙休临终托付的这个太子废掉，另立了孙休的侄儿孙皓为帝。孙皓是孙权第三个儿子孙和的儿子。

天子坟可能的墓主——孙休还干过一件有趣的事。中国古代历朝有避皇帝讳的规定，这是中国封建社会特有的现象，意思是对君主和尊长的名字，必须避免直接说出或写出，否则，会受到法律的严厉制裁。为了不让百姓因不经意间触犯皇家忌讳而惹祸，孙休给儿子取名字的时候，特意选取了八个极为生僻的字：大儿子孙单（wān），字草（qi）；次子孙雷（gōng），字升；三子孙壾（mǎng），字温（ju）；四子孙先夜夕（bāo），字秋（yong）。

为了让老百姓避免意外犯讳致罪，而让自己的孩子去书写这些复杂的生僻字作名字，我们在哀叹孙休没有废除避讳制度的同时，多少能感觉到他有点仁慈的爱民之心。

截至目前，也有人认为天子坟墓主可能是“太子孙登”。记者以为，从文献记载看，这一说法是站不住脚的。孙登（209-241）是孙权的长子，孙休的大哥。229年，孙权称帝时，孙登即被立为太子，时年21岁。史书记载其去世时33岁，先葬句容，三年之后，“改葬蒋陵”。蒋陵，是孙权死后所葬之地，现在南京市钟山南麓，又叫吴王坟，与安徽当涂的天子坟显然不是一回事。