或许因为DNA的光环太过璀璨，组蛋白生命活动的控制威力始终“灯下黑”。很早人们便发现，DNA缠绕在组蛋白八聚体上，进而构成染色质，然而，直到1996年前后，一直被认为是结构“边角料”的组蛋白才被发现也坐在掌控生命王朝的“金交椅”上。

犹如“美式普尔”桌球上己方的8枚关键球，组蛋白八聚体此前被认为是坐等击打的“呆球”，事实却是，它们通过位置、角度（甲基化、乙?；┑缺浠?，牵引着DNA这根“球杆”的活动，进而控制生命进程的“球局”。而两位美国科学院院士、表观遗传学领域的开创者大卫·阿里斯和迈克尔·格伦斯坦直击“黑8号”落袋，开创性地证明了基因表达受组蛋白化学修饰影响。

此前不久，他们因此项研究获得2018年拉斯克奖基础医学奖。在2018年诺贝尔生理医学奖公布前，无数的预测版本中，阿里斯和格伦斯坦也一直是名单中的热门人选。错过了今年的诺贝尔奖，下一届得主会不会是他们？了解组蛋白的影响力，或许能有所判断。

不是“杆击球”而是“球引杆”

在真核生物的细胞核中，DNA并非散乱堆放，而是每147个碱基对缠绕一组组蛋白，绕行约1.65圈，为一个重复单元，被称为“核小体”。

就好像乐高玩具的组件，核小体和其他配件一起，通过大量的“拼插”“缠绕”，最终构成松散的染色质或者致密的染色体。

在示意图中，组蛋白经常被画成小球，8个一组成为“线轴”，用来缠绕DNA。人们一直认为组蛋白存在的意义，只是做为DNA的“支架”，并无实际功效。但1996年之后，这种观点开始受到质疑。事实上，越来越多地研究表明，不只调控基因有“开关”的功能，很多非基因的控制元件也在基因调控中发挥关键作用，组蛋白的调控力就是其中之一。

显然，将组蛋白刻画成呆板的“线轴”完全忽略了它“活动”的能力。事实上，它们能退、能进、能守，两位获奖科学家从不同角度证明了组蛋白对DNA的表达有着掌控实力，揭开了一个先前隐藏的基因调控机制。上世纪80年代开始，格伦斯坦就通过对酵母的遗传研究，确立了组蛋白和核小体在活体转录调控和染色体分离中的功能，并证明组蛋白极大地影响活细胞内的基因活动，为理解特定氨基酸在这一过程中的关键作用奠定了基础。而阿里斯在四膜虫中发现了一种酶，能够将特定的化学基团连接到组蛋白中的特定氨基酸上。这种组蛋白修饰酶被证明是一种已知的转录共激活物。

让冷僻的染色质研究热门起来

“我拜访的所有果蝇实验室都对染色质研究毫无兴趣?！卑⒗锼够匾淞松鲜兰?0年代自己博士毕业后研究方向受挫的经历，无奈之下，即使连四膜虫的英文单词怎么拼都还不知道，他仍然接受了同事研究四膜虫的建议。

而格伦斯坦在拉斯克基金会制作的一段视频中说：“我进入这个领域的时候，每个人都在研究基因活性，我想研究组装材料。我不想走别人的路?！?/p>

涉足鲜有人研究的领域，材料获得、研究方法都必须原创。阿里斯在回忆录中写道，除了繁琐海量的在数百种银染凝胶实验中跟踪乙?；泼富钚缘难芯客猓哦踊苟来戳艘阴；泼附耗诩觳饧际?，直接在分离胶内检测酶的活性高低，将实验效率大大提升。

最终，阿里斯勉为其难选择的四膜虫成为研究得以成功的“福星”。四膜虫中的组蛋白乙?；泼概銮捎涤斜绕渌芏嗄Ｊ蕉锔吆芏啾兜拿富钚?，很方便做体外酶活实验，如果是在其他细胞中纯化出的酶，未必会有如此结果。

随后，四膜虫中的乙?；泼副环掷牖竦茫⒂肼槭±砉ぱг貉д咴诮湍钢谢竦玫挠凶技せ罟δ艿囊蜃油雌ヅ涑晒?。不久之后，哈佛大学等学者也在哺乳动物体内找到了乙?；泼?，进一步证明组蛋白乙?；曰蜃饔玫摹罢瓶亓Α?，也使得人们认识到这一领域的重要性，科学界对于染色质的研究开始兴旺起来。

组蛋白的掌控力靠“密码”发指令

“人的基因组含30亿个碱基对，像一座延绵的万里长城。去哪个城台垛口去呢？需要特定记号，而担任标记作用的就有组蛋白乙?；浮Ｒ砸阴；淼募呛拍芡ü囟ń峁褂虻氖侗穑骺匾蜃影邢蛘心嫉教囟ɑ蜃榍??！痹氚⒗锼褂泄疃妊踅涣鞯那寤笱Ы淌诶詈Ｌ谓馐?，首先要有组蛋白的变化，而它们通过甲基化、乙?；然奘纬性睾痛菪畔ⅲ白榈鞍滓阴；褪亲钤缫焕啾谎芯康摹苈搿庵置苈氪莩龅闹噶畹骺刈呕虮泶??！?/p>

在细胞中，组蛋白的工作场所在哪里呢？“组蛋白的翻译后修饰在细胞质与细胞核中都有发生。但是大部分的组蛋白翻译后修饰都是在细胞核中进行的?！敝泄蒲г汗阒萆镆揭┯虢】笛芯吭貉芯吭绷跣斯馐?，有些研究报道某些乙酰基转移酶亦可在细胞质定位，可以乙?；潞铣傻淖榈鞍?，从而影响组蛋白的插入。

寻找参与表观密码解读的“阅读器”（reader）被视为表观遗传学研究基本任务之一。例如，李海涛团队过去五年来，在《细胞》《自然》等杂志发文，先后发现了包括YEATS、PWWP、PHD锌指等在内的一系列“阅读器”结构域特异识别并解读组蛋白修饰的分子基础，揭示出数种新型组蛋白修饰交叉会话机制。

找到了操控发生的“源头”和“场所”后，科学家寻找各种线索汇总到同一个场景中，做到对组蛋白调控的“情景再现”?！翱蒲Ъ颐侵饕羌绦罢倚碌淖榈鞍仔奘渭跋喙匦奘蚊福绦钊胙芯孔榈鞍子肴旧式峁辜盎蜃嫉墓叵??！绷跣斯?。

已在实际应用中发出“回响”

2015年，阿里斯在中国的一次学术演讲中表示，一些组蛋白上发生的错误引起了癌症。而此前，一些遗传性疾病的病因探索中，人们大多将目光放在非组蛋白突变上?！岸榈鞍淄槐湓谌死嘀瘟浦胁艘桓銮痹诹煊?，这是非常有益的?！卑⒗锼顾?。

组蛋白修饰的基因表达调控作用已在实际应用中发出了洪亮的“回响”。随着对组蛋白的理解不断深入，药物研发人员提出了新的癌症治疗方法，如默克公司用于治疗皮肤癌的伏立诺他（Zolinza)，就是组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂，已于2016年获得美国食品与药物管理局（FDA）批准上市，更多类似药物也已进入临床试验。

“目前将表观遗传实验发现向临床转化是研究热点，同时也存在很多挑战?！绷跣斯硎?，例如由于表观遗传的复杂性，单个基因的突变可能引起整个基因组范围内表观修饰的变化，从而影响转录、复制、DNA修复等多个细胞过程，因此药物的影响更需要严谨的评估。此外，由于每类表观遗传因子家族蛋白结构相似，抑制剂的特异性也是非常大的挑战。

“此外，将组蛋白的作用纳入到生命进程的解码中，还攻克了多年难以完成的克隆猴工作?！崩詈Ｌ嗡?。

相关资料显示，近年来由哈佛大学张毅教授与同济大学高绍荣教授的团队发现，体细胞克隆胚胎发育的主要障碍之一是，克隆胚胎基因组上大量赖氨酸三甲基化的存在。因此，我国完成“中中”“华华”克隆猴培育工作的孙强团队，在克隆过程中注射了去甲基化酶和组蛋白去乙酰化酶抑制剂，大大提高了克隆效率，最终获得成功。