1915年11月，袁世凯复辟帝制的野心充分暴露，孙中山命程潜回国投身反袁运动。程潜抵达上海时，就趁机与湖南的“民意社”取得了联系，并说服了杨王鹏、廖湘芜回湘西宝庆边远地区组织队伍，等候云贵两省出兵湘西，一同收复湘南。

当时蔡锷已潜返云南，会同当时云南都军唐继尧组织护国军讨袁。程潜得知消息，急经香港、越南绕道赴滇，参加蔡锷领导的护国军。1916年1月27日，程潜到达昆明后，被委任为护国军湖南招抚使，拨5000银元并一营队伍随其回湘，“召集旧部，从侧翼牵制敌人”。程潜受命后，欣然赋诗曰：“义旗举天南，我行越万里；受命抚一方，扬旌返桑梓?！?月下旬，程潜率队从昆明出发，取道贵州入湘南讨伐湖南督军汤芗铭。程潜一到湖南，便把戴红边帽子的滇军称作滇军先遣队，宣传滇军不日大举入湘。听到消息，汤芗铭各部军心涣散，程潜的各处旧部纷纷投到其麾下。

3月25日，程潜率兵进入湖南，一举攻克靖县，建立护国政权，召集旧部，应者云集，半个月内队伍便扩大到一万人，编为三个旅。4月26日，程潜在靖县召开护国军和湖南人民讨袁大会，宣布湖南独立，应者48县，程潜被推举为护国军湘军总司令。4月28日，程潜宣誓就职，誓师讨袁。5月3日，程潜率部离开靖县，道经绥宁、城步、武冈，于22日到达湘中重镇邵阳。沿途陆续收编新旧部队，活动于长沙以南、以西的辽阔地区。其时，广西陆荣廷所部护国军亦已进入湖南境内，并向零陵、衡阳方向挺进。

6月6日，袁世凯暴死，程潜通过湘乡电报局获得消息，即令第二旅旅长周伟率部开到宁乡，将汤芗铭围困在长沙、湘潭之间。汤芗铭见势不妙，突然宣布“独立”，将所部改称“护国湖南第一军”，以曾继梧为军长，与程潜对峙，并派刺客刺杀程潜和陆荣廷。6月15日，程潜押着被他捉住的刺客乘船赴衡阳拜访陆荣廷，面陈驱汤定湘之利，结果得陆荣廷炮兵营和四个步兵营的支援，于5月22日到达邵阳城。进城后，他请友人岳森出任县长。岳森对程潜说：“我在长沙听说，汤芗铭封了刀子，不杀人了，还有人说他也想宣布独立了?！背糖备娼朐郎热?，不可相信跳梁小丑的“独立”把戏，还说：“根据你所谈的情况，我想起了一副对联。上联是：总统退位，将军独立；下联是：国民革命，屠夫封刀。你可以把这副对联捎给在长沙的汤芗铭?！?/p>

7月1日，程部护国军在宁乡道林遭遇汤军，一经接触，汤部官兵集体倒戈。汤芗铭见大势已去，即于7月4日仓皇逃出长沙。程潜自此声名大振，被北洋政府授予中将军衔。