从伤肝药物的警示说起

　　今年（2015）6月下旬，国家食品药品监管总局发出通知，在全国停止生产销售使用酮康唑的口服制剂（即药片和胶囊，外用治癣的制剂等仍可用）。酮康唑是常用的口服的抗真菌药物，具有严重的肝毒性。早在2011年8月，食药监局的《药品不良反应信息通报（第40期）》就提出要警惕酮康唑口服制剂的严重肝毒性。“肝胆系统损害占58.60%，主要表现为肝功能异常、肝损伤、肝炎、黄疸、肝中毒等”。

　　近几年来，食药监局就伤肝提出警示的药物还有一些，如：痔血胶囊、苯溴马隆（抗痛风药）、壮骨关节丸、奥利司他（减肥药）、白蚀丸、克银丸、口服何首乌及其成方制剂等等。其中，有西药也有中成药。

　　药监部门为何频发药物伤肝的警示？是因为收到了相当数量的不良反应/事件的报告，希望提请人们重视，避免再出类似的悲剧。如在警示后，还不能降低其发生率，则会取消上市许可，一举了断。因伤肝而退市的药物是比较多的。

　　肝脏为何容易受药物的伤害？

　　在人体各器官中，肝脏受到的药害是相当的多。这是因为肝脏易受药物的伤害，原因如下：

　　首先，肝脏所在的位置很特殊。肝脏在右上腹，处在胃肠道与心脏之间，分别由门静脉和肝静脉连接。从消化器官吸收的食物及混在里面的毒素，要到心脏再经血液循环分布到全身，只能有这条通路。对于毒素或药物来说，肝脏是个“海关”。药物说明书上药代动力学一栏中说的首关效应，就是指口服药物吸收后第一次经过肝脏里的代谢。首关是口服药绕不过去的卡。肝脏处在异物处理的一线。

　　其次，肝脏的供血特殊。除了输送口服吸收的营养素的门静脉外，还有肝动脉输入富氧的血液。后者还会把血中的一些物质（包括已通过首关代谢的药物），陆陆续续地带进肝脏接受处理。这双重供血，使肝脏中遇到的毒素（从药物和食物中得到）的量，比那一个器官都多。

　　以上两个特殊，实际上是为第三个特殊创造运输条件。这个特殊就是功能特殊，肝脏是人体内最大、功能最多、最繁忙的化工厂。生产上千种的酶（属蛋白质）来催化这些化学过程。原料源源不断的从门静脉和肝动脉送进来，产品也不断的通过肝静脉或胆道流出去。吃进的物质有许多要在肝脏里被加工（代谢），有毒的物质在这里被解毒破坏。肝脏可以生产（合成）身体需要的胆固醇、酶（蛋白质）等多种物质；肝脏可把衰老的红细胞（每秒钟一个成人会有上千万个红血球死亡）破坏，分解成原料重新利用，其中部分用来制造胆汁。另外肝脏还是一个“智能”的仓库，能储存糖（肝糖原）、脂肪等营养物质，在需要时又适时释放出来——肝脏的工作非常的多。

　　大家知道，现实中的化工厂，是潜在的事故高发区?；鹪?、爆炸、污染、毒物泄漏等时有发生。体内的化工厂，虽不会失火爆炸（由酶催化，反应在体温进行），出事故出错的可能性也同样多。出错就可能使肝脏受伤害。例如，肝脏合成胆酸分泌胆汁，在其分泌排泄的过程如受到药物作用的阻碍，即成胆汁淤积，症状为黄疸（巩膜、黏膜、皮肤及其他组织被染成黄色）。

　　现实生活中的化工厂配有较强的防火防爆防毒的设施。同样，肝脏也有极强的防毒害能力。人体器官中，肝脏具有独特的储备和再生修复能力。肝工作细胞被破坏了85%，还能继续工作；即使手术切掉一大块，几个月内可再生并回复到原有的大小。这是好事，也有不足，因为当得到肝脏受伤的警告时，已经被害得不轻了，好多急性肝衰来得似乎没有先兆。

　　毒素、致癌物会直接攻击肝细胞。而要特别指出的是在外来物质代谢时，还会产生少量的活化代谢物中间体，虽然存在的时间很短，但会直接攻击肝细胞。如常用的对乙酰氨基酚在过量服用时会被氧化成“亚胺醌”，亚胺醌可与肝蛋白紧紧结合，直接把肝细胞弄死。这些由药物代谢产生的活性中间体（含自由基），是伤肝的重要因素。

　　进入肝脏的毒物多，毒物（活化代谢物中间体）在肝脏发难的机会也多。这使肝脏比其他器官更容易受到药物的伤害。现已揭示出，肝脏受损的种种机制?？傻贾赂蜗赴邓?，或凋亡，或导致肝脏发炎，或成脂肪肝、肝硬化，甚至导致肝癌等。研究的结果，有助于避免或减少药物的相应的毒副反应。

　　可能伤肝的药物举不胜举

　　有上千种药物报道有伤肝的毒副反应。各大类的药物都有，如抗肿瘤的化疗药、抗结核药、解热镇痛药、免疫抑制剂、降糖降脂药、抗细菌、抗真菌及抗病毒药等。附图“肝损伤药物分析”是本博主依据2007年周光德等人在《中华肝脏病杂志》发表的论文“药物性肝损伤100例临床病理分析”中的数据绘制。各个研究报告的数据有差异，此图仅供参考。下面按药物的损伤类型枚举一些。自然，好些药物会有几种损伤的方式。

　　如何规避和减少药物伤肝的损害？

　　可能导致肝细胞坏死和脂肪肝的药物（毒素）有：二甲基亚硝胺（2013 年复旦投毒案中的毒物）、四环素、丝裂霉素、对乙酰氨基酚、半乳糖胺等。

　　可能诱导胆汁淤积的药物（毒素）有：氯丙嗪、阿米替林、地西泮（安定）、雌二醇、磺胺、甲巯咪唑（他巴唑）等。

　　可能诱导肝炎的药物（毒素）有：异烟肼、丙咪嗪、甲基多巴、罂粟碱、保泰松等。

　　可能导致实验动物肝癌的药物（毒素）有：黄曲霉素B1、吡咯啶生物碱、苏铁素、黄樟油精等。

　　可以列出很长的清单。需要关心的是你正用的药物，是否会有相关的毒副作用？如何面对？好在药物都有说明书，可以查阅，看看相关的说明及警示。也可向医师和药师做深度的咨询。

　　8条防范的措施

　　一些有肝脏毒副作用的药物，在临床上还是常用药。也就是说，只要是报道有伤肝的不良反应，就一律不用，这不现实。自然，有严重的明确的肝脏副反应的药物，弊大于利时，药物监管部门会责令退市。大家还应知道，文献的不良反应的发生率，是研究时统计出来的结果，未必就会落在你的头上。特别是那些少见或罕见的不良反应（例如常用的阿莫西林，单独使用肝损伤的发病率为十万分之三）多半可放心使用。世上没有安全的药物，只有安全的用法。好的用药需要权衡利弊，扬长避短。

　　那应该怎么做呢？下面提供一些建议。

　　1、 要了解药物，一般报道有伤肝的副作用的药物，在说明书上会注明，提请注意或警示。会要求病患注意定期检查肝功，注意防范。不要忽视了这些警示。

　　2、 尽量避免多药合用。药物之间有相互作用，其在肝脏的代谢常?；嵯嗷ビ跋?，加重肝脏的负担。

　　3、 吃药期间，不要饮酒。酒（乙醇）在肝脏代谢，饮酒会加重肝脏的负担，诱导产生活性自由基，增加药物对肝脏的损害。好多药物的说明书上，都明示服药期间不能饮酒。

　　4、 肝脏本身有较强的解毒能力和再生能力。在肝脏解毒能力范围内的少量毒物（药物），不会导致肝损伤。毒副作用通常随剂量增加而增加，服药时不要超量。服药的时间，不要过长，因毒性损伤会积累。

　　5、 长期服药要留心身体的一些变化。“服药期间如发现肝生化指标异?；虺鱿秩矸α?、食欲不振、厌油、恶心、尿黄、目黄、皮肤黄染等可能与肝损伤有关的临床表现时，或原有肝生化检查异常、肝损伤临床症状加重时，应立即停药并就医。”停药“止损”，有利于肝脏的修复。

　　6、 对已有肝功不良的病人，或肝功衰退的老年病人，吃药时要特别注意。这在药品说明书里的特别注意里有警示，一般要求减少药量，加强监控。

　　7、 如你曾经有过伤害肝脏的用药史，记住并告诉医生，尽量避免哪些药物。

　　8、 不要以为中药不会伤肝，而随意服用。在医院里面，中药导致肝损伤的病例占相当大的比例。不要盲目地用中药调理，调理?；岢て诜枚嗌撕褪钦庋⑸?。

　　中药同样是药物是物质，也要吸收代谢，也要在肝脏被处理，同样也可能攻击肝脏。现在大部分中成药的说明书上尚未标明不良反应，增加了风险。